Factor medioambiental

El coronavirus que causa el COVID-19 establece la infección reconfigurando la forma en que las células producen y procesan lípidos o grasas, según investigadores financiados en parte por NIEHS. También descubrieron que impedir que las células produjeran ciertas grasas impidió la proliferación de varias cepas de coronavirus.

Las grasas llamadas triacilgliceroles (TAG), las grasas más abundantes en las células animales, aumentaron de manera más sustancial en respuesta a la infección. Investigaciones adicionales mostraron un aumento dramático en las gotitas de lípidos relacionadas con TAG, que almacenan grasas, en las células que expresan ciertas proteínas virales. Los investigadores observaron que esas proteínas pueden desempeñar un papel directo en la estimulación de la producción de TAG.

El equipo también evaluó la capacidad de los compuestos dirigidos a las grasas, como los medicamentos para bajar de peso, para detener la infección. Los fármacos que inhibían las vías implicadas en la síntesis y degradación de TAG bloquearon con éxito la proliferación viral. También fueron eficaces contra cuatro variantes preocupantes del coronavirus, además de la cepa original.

Según los autores, la variedad de cambios en los lípidos que se produjeron después de la infección indica que el SARS-CoV-2 afecta el metabolismo de las grasas de diversas maneras, a través de múltiples mecanismos moleculares.

Cita: Farley SE, Kyle JE, Leier HC, Bramer LM, Weinstein JB, Bates TA, Lee JY, Metz TO, Schultz C, Tafesse FG. 2022. Un mapa global de lípidos revela factores de dependencia del huésped conservados en las variantes del SARS-CoV-2. Nat Commun 13(1):3487. (Sinopsis)

En un estudio único en su tipo, investigadores financiados por el NIEHS revelaron que la exposición a altos niveles de ácido perfluorooctano sulfónico (PFOS) puede aumentar el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) no viral en humanos. Estos hallazgos confirman estudios previos en animales que vinculan el CHC y la exposición al PFOS, que forma parte de una clase de sustancias químicas conocidas como sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas.

El equipo midió las PFAS plasmáticas previas al diagnóstico y realizó metabolómica en 50 casos incidentes de CHC y 50 controles emparejados individualmente del Estudio de Cohorte Multiétnica.

Los niveles altos de PFOS, aquellos superiores a 55 microgramos por litro, se asociaron con un riesgo 4,5 veces mayor de CHC. La exposición al PFOS se asoció con alteraciones en las vías de biosíntesis de aminoácidos y glicanos, que también se asociaron con el riesgo de CHC. El equipo identificó cuatro metabolitos que vinculan la exposición al PFOS con el CHC: glucosa, ácido butírico, ácido alfa-cetoisovalérico y el ácido biliar 7 alfa-hidroxi-3-oxo-4-colestenoato.

Aunque se necesitan estudios más amplios para confirmar los hallazgos, los autores señalan que esta es la primera evidencia en humanos de que la exposición a altos niveles de PFOS puede alterar el metabolismo de manera que contribuya al riesgo de CHC.

Cita: Goodrich JA, Walker D, Lin X, Wang H, Lim T, McConnell R, Conti DV, Chatzi L, Setiawan VW. 2022. Exposición a sustancias perfluoroalquiladas y riesgo de carcinoma hepatocelular en una cohorte multiétnica. Representante JHEP 4(10):100550. (Sinopsis)

Investigadores financiados por el NIEHS revelaron un mecanismo que vincula la exposición al pesticida DDT con la enfermedad de Alzheimer.

En las personas con enfermedad de Alzheimer, se acumulan en el cerebro fragmentos de proteína llamados beta amiloide. El equipo demostró anteriormente que las personas cuya sangre contenía niveles más altos de cierto metabolito o producto de descomposición del DDT, tenían un mayor riesgo de desarrollar la afección.

Sobre la base de ese trabajo, los investigadores realizaron estudios en células y animales para explorar si el DDT contribuía a la agregación de beta amiloide. Específicamente, trataron moscas de la fruta, células de origen humano y ratones con niveles de DDT dentro del rango que encontraron los estadounidenses en las décadas de 1960 y 1970.

El equipo descubrió que el DDT mejoraba la producción de beta amiloide. Específicamente, la exposición al DDT aumentó la cantidad de ARN mensajero (una molécula que lleva instrucciones para producir proteínas) asociado con APP, un gen que codifica la proteína que se escinde en beta amiloide.

Los investigadores también descubrieron que podían detener la producción de beta amiloide tratando las células con tetrodotoxina, un compuesto que bloquea los canales de sodio, que son estructuras que ayudan a las células cerebrales a comunicarse.

Cita: Eid A, Mhatre-Winters I, Sammoura FM, Edler MK, von Stein R, Hossain MM, Han Y, Lisci M, Carney K, Konsolaki M, Hart RP, Bennett JW, Richardson JR. 2022. Efectos del DDT sobre los niveles de proteína precursora de amiloide y la patología de la beta amiloide: vínculos mecanicistas con el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Perspectiva de salud ambiental 130(8):87005. (Sinopsis)

Durante las últimas tres décadas, los ciclones tropicales en Estados Unidos se asociaron con mayores tasas de mortalidad en los meses siguientes, según un estudio financiado por el NIEHS. Este es el primer estudio que evalúa los riesgos de mortalidad por causas específicas de los ciclones tropicales en toda la población de EE. UU.

El estudio incluyó datos sobre muertes en condados de EE. UU. que experimentaron al menos un ciclón tropical entre 1988 y 2018, así como datos del Índice de Vulnerabilidad Social, que combina 15 factores que debilitan la capacidad de una comunidad para responder a un desastre, como la pobreza y Falta de acceso al transporte.

Los residentes de 1206 condados experimentaron al menos un ciclón tropical durante el estudio. En el mes siguiente a un ciclón, cada día adicional de ciclón se asoció con tasas de mortalidad más altas a nivel de condado por varias causas de muerte, incluidas lesiones; enfermedades infecciosas y parasitarias; enfermedades respiratorias; enfermedades cardiovasculares; y condiciones neuropsiquiátricas. En el caso de los huracanes, las muertes relacionadas con lesiones aumentaron un 33,4% en el mes en que azotó la tormenta.

Los autores observaron tasas de mortalidad generales más altas en personas de 65 años o más, en muertes relacionadas con lesiones en mujeres en comparación con hombres, y en los condados más vulnerables socialmente.

Cita: Parks RM, Benavides J, Anderson GB, Nethery RC, Navas-Acien A, Dominici F, Ezzati M, Kioumourtzoglou MA. 2022. Asociación de ciclones tropicales con mortalidad a nivel de condado en EE. UU. JAMA 327(10):946–955. (Sinopsis)

Los investigadores desarrollaron un marco para clasificar variantes en el gen RAD51C, que codifica una proteína implicada en la reparación del ADN y la supresión de tumores.

Los investigadores extrajeron varias bases de datos de genes para seleccionar 56 variantes de RAD51C para su análisis. A continuación, aplicaron tres algoritmos de uso común para predecir cómo cada variante afectaría la función de la proteína RAD51C. Las herramientas sugirieron que casi dos tercios de las variantes tendrían un efecto dañino en la reparación del ADN.

Para probar la precisión de los algoritmos, el equipo introdujo 20 de las variantes en células mamarias humanas. Sólo 10 se correlacionaron con una reparación deficiente, lo que sugiere que las herramientas de predicción son limitadas. Los investigadores también investigaron cómo los cambios estructurales en las proteínas producidas por las 56 variantes afectaban su función en las células de levadura. Más de la mitad tenían problemas para formar complejos proteicos críticos para la reparación del ADN.

A continuación, el equipo creó un diagrama estructural que muestra que muchas de las variantes dañinas ocurrieron en el motivo Walker A, una región genética altamente conservada, o similar, en varios organismos. Investigaciones posteriores demostraron que los pacientes con cáncer con determinadas variantes del motivo respondían bien al tratamiento.

Según los autores, el estudio podría contribuir a evaluaciones de genes de reparación del ADN similares implicados en la susceptibilidad a factores estresantes ambientales.

Cita: Prakash R, Rawal Y, Sullivan MR, Grundy MK, Bret H, Mihalevic MJ, Rein HL, Baird JM, Darrah K, Zhang F, Wang R, Traina TA, Radke MR, Kaufmann SH, Swisher EM, Guérois R, Modesti M, Sung P, Jasin M, Bernstein KA. 2022. Grupo de mutaciones homólogas con deficiencia de recombinación en el supresor de tumores RAD51C identificado mediante un análisis exhaustivo de variantes del cáncer. Proc Natl Acad Sci USA 119(38):e2202727119. (Sinopsis)

Investigadores financiados por el NIEHS desarrollaron un nuevo enfoque para aprovechar el aprendizaje automático para predecir la edad abdominal biológica a partir de imágenes de resonancia magnética (IRM) del hígado y el páncreas. A diferencia de la edad cronológica, la edad biológica puede verse alterada por los hábitos de vida y nuestro entorno. Al predecir la edad abdominal e identificar los factores de riesgo del envejecimiento acelerado, el equipo esperaba revelar pistas para retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad del hígado graso y la diabetes tipo 2.

El equipo construyó un predictor de la edad abdominal entrenando un sofisticado método de aprendizaje automático en 45.552 resonancias magnéticas de hígado y 36.784 resonancias magnéticas de páncreas recopiladas de participantes del Biobanco del Reino Unido de entre 37 y 82 años. Los investigadores informaron que la edad abdominal es un rasgo complejo que involucra genética, atributos clínicos, enfermedades y factores ambientales y socioeconómicos.

Por ejemplo, las predicciones se basaron en características anatómicas tanto del hígado como del páncreas, así como de los órganos y tejidos circundantes. También identificaron que el gen EFEMP1, los marcadores relacionados con una función hepática y metabólica deficiente y una mala salud general se asociaban con un mayor envejecimiento abdominal, al igual que el comportamiento sedentario, la dieta y el tabaquismo. Lo contrario ocurrió con el nivel socioeconómico más alto.

Según los autores, su enfoque puede utilizarse para evaluar el envejecimiento abdominal o la eficacia de las terapias rejuvenecedoras.

Cita: Le Goallec A, Diai S, Collin S, Prost JB, Vincent T, Patel CJ. 2022. Uso del aprendizaje profundo para predecir la edad abdominal a partir de imágenes de resonancia magnética del hígado y el páncreas. Nat Commun 13(1):1979. (Sinopsis)

Investigadores financiados por el NIEHS identificaron una nueva función de la citocina IL-22 en la reparación pulmonar tras la exposición de ratones al polvo agrícola.

El estudio incluyó ratones de entre 6 y 8 semanas de edad a los que les faltaba el gen IL-22, llamados ratones knockout, y ratones normales. Los investigadores expusieron a ratones a extractos de polvo orgánico de instalaciones de confinamiento de cerdos durante tres semanas.

En ratones normales, la IL-22 se expresó en el epitelio pulmonar y en las células pulmonares que promueven la reparación de tejidos. La expresión de IL-22 estuvo acompañada de aumentos en un receptor de IL-22 dentro del epitelio pulmonar. En comparación con los ratones normales, los ratones knockout tuvieron una respuesta mejorada a la exposición al polvo, como lo demuestra una mayor cantidad de células inmunes que ingresan al pulmón y un mayor daño tisular.

Los investigadores también evaluaron la expresión de IL-22 en una línea de glóbulos blancos humanos y descubrieron que la IL-22 aumentaba después de la exposición al polvo. IL-22 se localizó en el Golgi y se liberó después de la exposición. Esto sugiere que las células empaquetan IL-22 en el Golgi y sólo la liberan en presencia de una agresión inflamatoria.

Los resultados de este estudio respaldan el papel protector de la IL-22 después de la exposición al polvo agrícola. Los hallazgos pueden contribuir al desarrollo de terapias que podrían beneficiar a los pacientes con enfermedad pulmonar inducida ambientalmente, dijeron los autores.

Cita: Ulu A, Sveiven S, Bilg A, Velazquez JV, Diaz M, Mukherjee M, Yuil-Valdes AG, Kota S, Burr A, Najera A, Nordgren TM. 2022. La IL-22 regula las respuestas inflamatorias a la inflamación de las vías respiratorias inducida por el polvo agrícola. Toxicol Appl Pharmacol 446:116044. (Sinopsis)

Las nanopartículas (NP) inhaladas pueden viajar desde los pulmones de una madre embarazada y cruzar la placenta para exponer potencialmente al feto, según un estudio en ratas financiado por el NIEHS. Las NP se utilizan en muchos productos comerciales, incluidos protectores solares, cosméticos y productos farmacéuticos.

Los investigadores expusieron ratas al aire con nanopartículas de dióxido de titanio durante todo el embarazo. Luego midieron las concentraciones de titanio en los tejidos maternos, placentarios y fetales. También visualizaron la acumulación de NP en las células placentarias.

Se detectó titanio en varios órganos y tejidos de madres expuestas, incluidos el hígado, los riñones, el útero, la placenta, el bazo, el corazón, la sangre, el páncreas y los ovarios. Los fetos de ratas expuestas tenían niveles significativamente mayores de titanio en el cordón umbilical y el corazón en comparación con los controles. En ratas expuestas, hubo un promedio de 40,6 partes por mil millones (ppb) de titanio medido en el lado materno de la placenta y 36,3 ppb en el lado fetal, lo que indica que el titanio se acumuló de manera similar en ambas zonas.

Según los autores, los resultados sugieren que las NP inhaladas pueden distribuirse por todo el cuerpo a otros tejidos y órganos, incluida la placenta, tanto en las madres como en sus hijos en desarrollo.

Cita: D'Errico JN, Doherty C, Reyes George JJ, Buckley B, Stapleton PA. 2022. Distribución materna, placentaria y fetal del titanio después de la inhalación repetida de nanopartículas de dióxido de titanio durante el embarazo. Placenta 121:99–108. (Sinopsis)

Los investigadores financiados por el NIEHS informaron una función renal más baja en los trabajadores agrícolas, particularmente entre aquellos que trabajan en campos con prácticas agrícolas convencionales. Los investigadores examinaron factores que pueden desempeñar un papel en la enfermedad renal crónica de origen desconocido, una afección vinculada a influencias ambientales diversas y complejas.

Los investigadores inscribieron a más de 100 trabajadores agrícolas migrantes y estacionales en el norte de México y los asignaron al azar para trabajar en áreas agrícolas certificadas orgánicas o convencionales. Estas categorías de campo se utilizaron como indicador de la exposición a pesticidas. Los científicos también reclutaron a 50 oficinistas de la misma región para que sirvieran como grupo de referencia.

Antes de la cosecha, todos los participantes tenían una función renal normal. Al final de la cosecha, el equipo encontró una función renal significativamente más baja entre los trabajadores agrícolas, mientras que no se detectaron cambios en los trabajadores de oficina. En particular, los autores informaron que la deshidratación y el estrés por calor se asociaron con una peor función renal. Los trabajadores agrícolas en campos convencionales tenían una función renal más baja en comparación con los que trabajaban en campos orgánicos.

Según el equipo, estos hallazgos revelan que la exposición a pesticidas debe considerarse en combinación con la tensión por calor y la deshidratación en el desarrollo de la enfermedad renal.

Cita: López-Gálvez N, Waggoner R, Canales RA, Ernst K, Burgess JL, de Zapien J, Rosales C, Beamer P. 2021. Evaluación longitudinal de la función renal en trabajadores agrícolas migrantes. Res. Medio Ambiente. 202:111686. (Sinopsis)

La exposición a partículas finas (PM2,5) en la infancia puede cambiar la arquitectura del cerebro, según un estudio financiado por el NIEHS. Este estudio fue el primero en documentar los vínculos entre la exposición a la contaminación del aire a niveles inferiores a los estándares regulatorios y la conectividad de la materia blanca en niños en los EE. UU. La conectividad de la materia blanca es fundamental para la comunicación entre las regiones cognitivas y emocionales del cerebro.

Los investigadores identificaron fuertes asociaciones entre los niveles de PM2,5 y las diferencias en la estructura y difusividad de la materia blanca. La difusividad se utiliza para examinar la integridad estructural y las variaciones en el espacio entre las células y el líquido cefalorraquídeo. PM2.5 aumentó un tipo de difusión que indica cambios en la composición celular de los tractos de materia blanca en regiones del cerebro importantes en la atención, el procesamiento emocional y la memoria. Algunas regiones se vieron afectadas sólo en el lado izquierdo del cerebro, que controla el lenguaje y la lógica, y otras se vieron afectadas en ambos lados del cerebro.

Debido a que la mayoría de la población del estudio tuvo exposiciones a PM2.5 por debajo de los niveles regulatorios establecidos por la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU., el equipo sugirió que se necesitan más mejoras en la calidad del aire para proteger el cerebro en desarrollo.

Cita: Burnor E, Cserbik D, Cotter DL, Palmer CE, Ahmadi H, Eckel SP, Berhane K, McConnell R, Chen JC, Schwartz J, Jackson R, Herting MM. 2021. Asociación de partículas finas ambientales al aire libre con propiedades microestructurales de la materia blanca intracelular entre niños. JAMA Netw Open 4(12):e2138300. (Sinopsis)

Los investigadores desarrollaron un nuevo modelo para predecir si las sustancias químicas son tóxicas para el hígado. La herramienta también identificó una vía celular que podría estar involucrada en el proceso.

Los modelos tradicionales consumen mucho tiempo y son caros. Para construir su modelo, el equipo recopiló datos de listas de medicamentos de referencia sobre cientos de sustancias químicas que se sabe causan toxicidad hepática y otras sin efectos hepáticos conocidos. Refinaron su herramienta separando las sustancias químicas en dos grupos: las que activan una vía celular específica en el hígado que causa estrés oxidativo (un signo de lesión) y las que no. El equipo también incorporó información sobre las características estructurales químicas que intervienen en el desencadenamiento del estrés oxidativo.

Los investigadores validaron el modelo exponiendo células hepáticas humanas a 16 sustancias químicas implicadas o no en el estrés oxidativo, y luego compararon sus resultados experimentales con las predicciones del modelo para esos compuestos. A continuación, introdujeron en el modelo cinco sustancias químicas que previamente se había demostrado que causaban toxicidad hepática y siete sustancias químicas no tóxicas. En general, el modelo predijo con éxito el potencial de toxicidad hepática de la mayoría de las sustancias químicas analizadas.

Según el equipo, esta nueva estrategia se puede utilizar para desarrollar modelos adicionales que consideren otras vías implicadas en la toxicidad hepática.

Cita: Jia X, Wen X, Russo DP, Aleksunes LM, Zhu H. 2022. Modelado de hepatotoxicidad química basado en mecanismos mediante alertas estructurales y un ensayo de detección in vitro. J Hazard Mater 436:129193. (Sinopsis)

Un estudio financiado por el NIEHS fue el primero en revelar mayores exposiciones personales a sustancias químicas inmediatamente después del huracán Harvey en comparación con una base estimada. El huracán Harvey causó daños relacionados con inundaciones en plantas químicas, refinerías de petróleo y sitios de desechos peligrosos.

Se entregaron dispositivos de muestreo personales con pulseras de silicona a casi 100 participantes dentro de los 45 días posteriores al huracán y nuevamente un año después en el área metropolitana de Houston. Debido a que los datos de exposición personal antes del huracán no estaban disponibles, los datos recopilados un año después se utilizaron para estimar la línea de base para la comparación.

Los niveles de exposición fueron generalmente más altos inmediatamente después del huracán Harvey en comparación con el año de seguimiento. En total se detectaron 188 compuestos orgánicos volátiles, 29 de los cuales se detectaron en al menos el 30% de la población de estudio. De esas 29 sustancias químicas, 23 se encontraron en concentraciones significativamente más altas después del huracán Harvey en comparación con un año después. Asimismo, se detectaron 51 hidrocarburos aromáticos policíclicos, 31 de los cuales se detectaron en al menos el 30% de la población de estudio. De ellos, 12 se encontraron en concentraciones estadísticamente más altas inmediatamente después del huracán en comparación con el seguimiento.

Según el equipo, este estudio demostró con éxito el uso de un momento posterior al desastre para actuar como base estimada y documentó una mayor exposición personal a sustancias químicas después del huracán Harvey entre los residentes de Houston.

Cita: Samon SM, Rohlman D, Tidwell LG, Hoffman PD, Oluyomi AO, Anderson KA. 2022. Asociación de una mayor exposición química al huracán Harvey en un panel longitudinal utilizando pulseras de silicona. Int J Environ Res Salud Pública 19(11):6670. (Sinopsis)

Los investigadores financiados por el NIEHS utilizaron un enfoque de extracción de datos para identificar un conjunto diverso de sustancias químicas que pueden contribuir a las disparidades en los nacimientos prematuros entre diferentes poblaciones.

El estudio incluyó 19 sustancias químicas observadas en niveles más altos en la sangre o la orina de mujeres negras en comparación con las mujeres blancas. Los investigadores obtuvieron interacciones entre genes y sustancias químicas de la Base de datos de toxicogenómica comparativa y una lista de genes implicados en el parto prematuro de la Base de datos de nacimientos prematuros. Examinaron sustancias químicas en busca de enriquecimiento con genes de nacimiento prematuro e identificaron vías biológicas afectadas por estos genes.

Las 19 sustancias químicas se asociaron con una expresión enriquecida de genes implicados en el parto prematuro. Los niveles de exposición a varias sustancias químicas fueron al menos 1,5 veces más altos en las mujeres negras en comparación con las mujeres blancas. Estos químicos, que incluían metilmercurio, metilparabeno, propilparabeno, ftalato de dietilo, DDE y bisfenol S, también tenían un mayor grado de enriquecimiento con genes de nacimiento prematuro. Las sustancias químicas afectaron genes implicados en vías relevantes para el parto prematuro, como la inflamación, el envejecimiento y la respuesta al estradiol. La mayoría de las sustancias químicas afectaron a los genes implicados en las tres vías.

Los resultados del estudio sugieren que la exposición a una variedad de sustancias químicas contribuye a las disparidades raciales en los nacimientos prematuros y que múltiples sustancias químicas impulsan estos efectos.

Cita: Harris SM, Colacino J, Buxton M, Croxton L, Nguyen V, Loch-Caruso R, Bakulski KM. 2022. Un enfoque de extracción de datos revela que las sustancias químicas detectadas en niveles más altos en mujeres negras no hispanas se dirigen a genes y vías de nacimiento prematuro. Ciencia de la reproducción; doi:10.1007/s43032-022-00870-w [en línea el 2 de febrero de 2022]. (Sinopsis)

Los investigadores financiados por el NIEHS demostraron que las agujas de pino se pueden utilizar como herramienta para controlar la presencia y distribución de sustancias perfluoroalquiladas (PFAS) a lo largo del tiempo. La capa cerosa de la aguja de pino atrapa PFAS y otros contaminantes transportados por el aire, proporcionando un registro de contaminación.

El estudio incluyó 60 muestras de agujas de pino de seis condados de Carolina del Norte. Para una comparación histórica, los investigadores examinaron 15 muestras archivadas, que datan de la década de 1960, recolectadas en los mismos condados.

Se identificaron más de 70 PFAS diferentes en las agujas de pino. Los tipos de PFAS detectados en las muestras se correlacionaron con cambios conocidos en el uso de PFAS a lo largo del tiempo. Por ejemplo, las muestras de las últimas tres décadas tenían un número cada vez mayor de PFAS más nuevos, como GenX, en comparación con las muestras recolectadas antes de que aparecieran las sustancias más nuevas. Las agujas de pino, tomadas a distintas distancias de fuentes de contaminación como aeropuertos, sitios de entrenamiento de bomberos y plantas químicas, revelaron dónde se estaban utilizando PFAS específicos.

Según los investigadores, los resultados del estudio mostraron que el uso de agujas de pino en combinación con análisis multidimensionales no específicos es un método viable para monitorear la distribución de diversas PFAS.

Cita: Kirkwood KI, Fleming J, Nguyen H, Reif DM, Baker ES, Belcher SM. 2022. Utilización de agujas de pino para perfilar temporal y espacialmente sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS). Environ Sci Technol 56(6):3441-3451. (Sinopsis)

Según un estudio financiado por el NIEHS, ciertos grupos raciales y étnicos y poblaciones de bajos ingresos en los EE. UU. están expuestos a niveles más altos de contaminación del aire por partículas finas (PM2.5) en comparación con otros grupos.

Las áreas donde las poblaciones blancas y nativas americanas estaban sobrerrepresentadas estuvieron consistentemente expuestas a un promedio más bajo de PM2.5 que las áreas donde las poblaciones negras, asiáticas, hispanas o latinas estaban sobrerrepresentadas. Por ejemplo, en 2016, la concentración promedio de PM2,5 para la población negra fue un 13,7% mayor que la de la población blanca y un 36,3% mayor que la de la población nativa americana. A medida que la población negra aumentaba en un área, también lo hacían las PM2,5, con un fuerte aumento en las áreas donde más del 85% de la población era negra. Se observaron tendencias similares para las poblaciones hispanas y latinas, mientras que ocurrió lo contrario en áreas con poblaciones blancas de alta densidad.

Según los autores, los resultados del estudio resaltaron la importancia de estrategias específicas de reducción de la contaminación del aire para brindar protección a todas las personas contra los peligros ambientales.

Cita: Jbaily A, Zhou X, Liu J, Lee TH, Kamareddine L, Verguet S, Dominici F. 2022. Disparidades en la exposición a la contaminación del aire entre la población y los grupos de ingresos de EE. UU. Naturaleza 601(7892):228–233. (Sinopsis)

Al investigar los procesos de replicación del ADN en la levadura Saccharomyces cerevisiae, los científicos del NIEHS han demostrado cómo la selectividad de nucleótidos, la corrección y la reparación de errores de coincidencia (MMR) cooperan para lograr tasas de error simétricas entre las hebras principales y rezagadas en un proceso intrínsecamente asimétrico. El trabajo proporciona información sobre los orígenes y las firmas de mutaciones en cánceres con defectos de la polimerasa.

Durante la replicación, las polimerasas (Pol) alfa, delta y épsilon incorporan selectivamente los nucleótidos correctos. Pols delta y épsilon también poseen actividades exonucleolíticas capaces de corregir nucleótidos mal incorporados. Este estudio demostró que Pol delta no solo corrige errores en cis, o corrección intrínseca, sino que también corrige errores cometidos por Pol delta y épsilon en trans, o corrección extrínseca.

Se utilizó una serie de cepas de levadura para realizar experimentos de acumulación de mutaciones en todo el genoma, algunas de las cuales se modificaron para contener mutaciones que anulan la corrección de pruebas y la MMR. Este estudio demostró que las tasas de error de replicación estaban equilibradas entre las dos ramas. MMR fue más eficiente en los hilos rezagados. Este desequilibrio se vio contrarrestado por una revisión más eficiente en los principales aspectos conferida tanto por la revisión intrínseca de Pol épsilon como por la revisión extrínseca de Pol delta. La investigación destacó los procesos de revisión extrínsecos, previamente subestimados.

Cita: Zhou ZX, Lujan SA, Burkholder AB, St Charles J, Dahl J, Farrell CE, Williams JS, Kunkel TA. 2021. Cómo la replicación asimétrica del ADN logra una fidelidad simétrica. Nat Struct Mol Biol 28(12):1020–1028. (Sinopsis)

Los investigadores del NIEHS investigaron cómo la dexametasona (Dex), una hormona antiinflamatoria sintética, regula la transcripción del gen 4 (DDIT4) inducible por daño al ADN en cuatro sitios específicos del receptor de glucocorticoides (GR).

Utilizando células cultivadas de cáncer de mama humano y la técnica de edición de genes conocida como CRISPR, los investigadores eliminaron individualmente cuatro sitios de unión de GR (GBS) dentro del súper potenciador DDIT4, que es una región reguladora del genoma que aumenta la transcripción de genes diana. Los científicos intentaron determinar cómo los GBS contribuyen a la inducción de Dex de la transcripción de DDIT4 y cómo funcionan como partes del superpotenciador. ChIP-seq mostró que la unión de GR en los GBS dentro del súper potenciador no era uniforme y destacó el papel que desempeña la cromatina en la respuesta transcripcional. Cada sitio de unión es necesario de forma única para promover o suprimir la expresión de DDIT4.

Se ha descubierto que se producen una variedad de tipos de cáncer dependientes de hormonas, incluidos los de mama, piel, pulmón y colon, cuando la transcripción de DDIT4 está desregulada. Cuanto mayores sean los niveles de DDIT4, peor será el pronóstico. Sin embargo, el tratamiento con Dex reorganiza el panorama potenciador en las células del cáncer de mama. Al apuntar a elementos reguladores individuales dentro del súper potenciador DDIT4 que responde a hormonas, se puede modular el DDIT4.

Cita: Hoffman JA, Trotter KW, Day CR, Ward JM, Inoue K, Rodríguez J, Archer TK. 2022. Los elementos reguladores multimodales dentro de un súper potenciador específico de una hormona controlan una respuesta transcripcional heterogénea. Mol Cell 82(4):803–815.e5. (Sinopsis)

Desarrollar diabetes durante el embarazo, especialmente en embarazos múltiples, aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 posterior durante décadas, según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores.

La diabetes mellitus gestacional se caracteriza por niveles elevados de azúcar en sangre durante el embarazo en mujeres que nunca tuvieron diabetes cuando no estaban embarazadas. Aproximadamente el 6% de los embarazos se complican con diabetes mellitus gestacional, que predice fuertemente el desarrollo posterior de diabetes tipo 2. No ha quedado claro cuánto dura este riesgo ni si depende del número de embarazos afectados.

Para abordar estas preguntas, los investigadores analizaron los historiales médicos y reproductivos de una muestra nacional de 50,884 mujeres que participaron en el Estudio de Hermanas. Uno o más embarazos anteriores afectados por diabetes mellitus gestacional predijeron un riesgo elevado de diabetes tipo 2. Aunque este riesgo disminuyó algo con el tiempo, aumentó marcadamente con embarazos múltiples afectados y permaneció elevado durante más de 35 años.

Los resultados sugieren que las mujeres con antecedentes de diabetes mellitus gestacional deben ser examinadas periódicamente para detectar diabetes tipo 2, incluso en una etapa avanzada de su vida. Las intervenciones personalizadas en el estilo de vida dirigidas a estas personas pueden ser eficaces para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2.

Cita: Díaz-Santana MV, O'Brien KM, Park YM, Sandler DP, Weinberg CR. 2022. Persistencia del riesgo de diabetes tipo 2 después de la diabetes mellitus gestacional. Cuidado de la diabetes; doi:10.2337/dc21-1430 [en línea el 1 de febrero de 2022]. (Sinopsis)

Según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores, un nuevo enfoque computacional se inspira en los bosques para visualizar transiciones celulares tanto discretas como continuas.

Una de las principales controversias en biología del desarrollo es si los tipos y estados celulares son continuos, discretos o una mezcla de ambos. Desafortunadamente, los modelos para estudiar la progresión celular no están optimizados para visualizar transiciones continuas e inconexas entre estados.

Para abordar este desafío, los investigadores delinearon un nuevo marco basado en datos llamado mezclas forestales dinámicas (DSFMix). Esta poderosa herramienta utiliza árboles de decisión para construir un bosque para visualizar y caracterizar procesos de desarrollo complejos que se desarrollan a lo largo del tiempo. La entrada de DSFMix consiste en datos unicelulares recopilados en diferentes momentos, que representan distintas etapas de desarrollo, y su salida es una mezcla de linajes celulares discretos y continuos. Este enfoque también se puede utilizar para investigar las relaciones entre los componentes de sistemas biológicos más grandes, como el cuerpo humano.

Los investigadores aplicaron DSFMix a una variedad de procesos biológicos, incluido el desarrollo de espermatozoides y células madre, los efectos de las hormonas en la actividad genética y las respuestas inmunes a la enfermedad por coronavirus. Según los autores, un mayor refinamiento de los algoritmos basados ​​en árboles de decisión podría mejorar nuestra comprensión mecanicista de la biología del desarrollo con resolución unicelular.

Cita: Anchang B, Méndez-Giraldez R, Xu X, Archer TK, Chen Q, Hu G, Plevritis SK, Motsinger-Reif AA, Li JL. 2022. Visualización, evaluación comparativa y caracterización de heterogeneidad unicelular anidada como mezclas forestales dinámicas. Breve Bioinformación; doi:10.1093/bib/bbac017 [en línea el 22 de febrero de 2022]. (Sinopsis)

Un estudio a gran escala de múltiples ascendencia realizado por investigadores del NIEHS y sus colaboradores proporciona una evaluación integral de la metilación del ADN en todo el epigenoma en relación con la función pulmonar.

La función pulmonar se ve afectada tanto por la genética como por la exposición ambiental. Grandes estudios de asociación de todo el genoma han identificado más de 300 loci relacionados con la función pulmonar, pero gran parte de la variabilidad sigue sin explicación. Las marcas epigenéticas, como la metilación (modificaciones químicas que pueden alterar la expresión genética sin afectar la secuencia de ADN subyacente), están influenciadas por la genética y el medio ambiente y pueden contribuir. Los estudios de todo el epigenoma han revelado algunas asociaciones entre la función pulmonar y los sitios citosina-fosfato-guanina (CpG), que son regiones donde un nucleótido de citosina va seguido de un nucleótido de guanina en la secuencia lineal de bases. Pero la replicación ha sido limitada, la mayoría de las investigaciones se centraron en poblaciones europeas y no se había publicado ningún estudio multiancestral a gran escala.

Para superar estas limitaciones, los investigadores realizaron análisis de todo el epigenoma de la metilación del ADN en sangre y la función pulmonar en 17.503 adultos de ascendencia europea, africana e hispana/latina. La función pulmonar se relacionó con la metilación del ADN en 1267 sitios CpG que abarcan 1042 genes. La gran mayoría de estos genes nunca habían estado implicados en la función pulmonar. Aunque la mayoría de las señales fueron consistentes entre ancestros, algunas eran potencialmente exclusivas de individuos de ascendencia africana. Algunos genes implicados son objetivos de medicamentos aprobados o en investigación.

Estos hallazgos pueden aprovecharse para comprender los mecanismos que regulan la función pulmonar, desarrollar biomarcadores de diagnóstico y pronóstico de enfermedades respiratorias e identificar objetivos potenciales para estrategias preventivas y terapéuticas.

Cita: Lee M, Huan T, McCartney DL, Chittoor G, de Vries M, Lahousse L, Nguyen JN, Brody JA, Castillo-Fernandez J, Terzikhan N, Qi C, Joehanes R, Min JL, Smilnak GJ, Shaw JR, Yang CX, Colicino E, Hoang TT, Bermingham ML, Xu H, Justice AE, Xu CJ, Rich SS, Cox SR, Vonk JM, Prokić I, Sotoodehnia N, Tsai PC, Schwartz JD, Leung JM, Sikdar S, Walker RM , Harris SE, van der Plaat DA, Van Den Berg DJ, Bartz TM, Spector TD, Vokonas PS, Marioni RE, Taylor AM, Liu Y, Barr RG, Lange LA, Baccarelli AA, Obeidat M, Fornage M, Wang T, Ward JM, Motsinger-Reif AA, Hemani G, Koppelman GH, Bell JT, Gharib SA, Brusselle G, Boezen HM, North KE, Levy D, Evans KL, Dupuis J, Breeze CE, Manichaikul A, London SJ; Consorcio BIOS, GoDMC. 2022. Función pulmonar y metilación del ADN sanguíneo: un metanálisis de asociación de epigenomas de múltiples ascendencias. Am J Respir Crit Care Med; doi:10.1164/rccm.202108-1907OC [en línea el 10 de mayo de 2022]. (Sinopsis)

Un nuevo estudio muestra cómo el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus que causa el COVID-19, degrada las moléculas virales para evitar la detección por los sistemas de defensa del huésped, según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores.

El SARS-CoV-2 ha infectado a millones de personas en todo el mundo y ha provocado la pandemia actual. A pesar del rápido desarrollo de vacunas eficaces, se necesitan con urgencia nuevos tratamientos debido a las variantes emergentes del SARS-CoV-2 y la prevalencia de infecciones irruptivas entre las personas ya vacunadas.

Un objetivo antiviral prometedor es una proteína no estructural llamada Nsp15. Los coronavirus producen y utilizan esta enzima para escindir moléculas de ARN viral, apuntando preferentemente al nucleósido uridina, evadiendo así la detección por parte de los sensores inmunológicos del huésped. Sin embargo, Nsp15 sigue siendo una de las proteínas no estructurales menos estudiadas y no ha quedado claro cómo la enzima reconoce y procesa el ARN bicatenario.

Para abordar esta brecha de conocimiento, los investigadores utilizaron microscopía electrónica criogénica para resolver las estructuras del SARS-CoV-2 unidas al ARN bicatenario. Los resultados mostraron que Nsp15 procesa el ARN bicatenario utilizando un mecanismo único de cambio de base. Específicamente, la uridina comprometida se sale de la hélice de ARN bicatenario y se coloca en el sitio activo para la escisión. Según los autores, este trabajo revela múltiples interfaces ARN-proteína que podrían utilizarse para el diseño de fármacos basado en estructuras.

Cita: Frazier MN, Wilson IM, Krahn JM, Butay KJ, Dillard LB, Borgnia MJ, Stanley RE. 2022. Volteado en U: base estructural para la escisión del ARNbc por la endoribonucleasa del SARS-CoV-2. Ácidos nucleicos Res 50(14):8290–8301. (Sinopsis)

La exposición a ftalatos durante el embarazo puede ser un factor de riesgo prevenible de parto prematuro, según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores.

Los ftalatos son sustancias químicas sintéticas que se utilizan en productos de consumo cotidiano, como artículos de cuidado personal y procesamiento y envasado de alimentos. Como resultado, la exposición a los ftalatos está muy extendida entre las personas embarazadas. Pero la evidencia ha sido contradictoria con respecto al posible vínculo entre la exposición a los ftalatos y el parto prematuro, que afecta aproximadamente al 10% de los embarazos en los Estados Unidos y representa una de las principales causas de mortalidad y enfermedades neonatales.

Para abordar este problema, los investigadores analizaron 11 metabolitos de ftalato en muestras de orina recolectadas de 6.045 mujeres embarazadas que participaron en 16 estudios en los EE. UU. durante las últimas cuatro décadas. Según los autores, el estudio representa la mayor investigación prospectiva sobre la exposición a ftalatos durante el embarazo y el parto prematuro.

Las concentraciones más altas de varios ftalatos prevalentes se asociaron con mayores probabilidades de parto prematuro. En particular, el ftalato de mono-N-butilo, el ftalato de monoisobutilo, el ftalato de mono(2-etil-5-carboxipentilo) y el ftalato de mono(3-carboxipropilo) planteaban un mayor riesgo.

Análisis adicionales sugirieron que intervenciones hipotéticas para reducir la exposición a múltiples ftalatos podrían producir una disminución significativa en los nacimientos prematuros. Como señalaron los autores, estos hallazgos resaltan la necesidad de medidas políticas y de salud pública para reducir la exposición a los ftalatos entre las personas embarazadas.

Cita: Welch BM, Keil AP, Buckley JP, Calafat AM, Christenbury KE, Engel SM, O'Brien KM, Rosen EM, James-Todd T, Zota AR, Ferguson KK, Grupo de estudio conjunto de exposición a ftalatos y parto prematuro; Alshawabkeh AN, Cordero JF, Meeker JD, Barrett ES, Bush NR, Nguyen RHN, Sathyanarayana S, Swan SH, Cantonwine DE, McElrath TF, Aalborg J, Dabelea D, Starling AP, Hauser R, Messerlian C, Zhang Y, Bradman A , Eskenazi B, Harley KG, Holland N, Bloom MS, Newman RB, Wenzel AG, Braun JM, Lanphear BP, Yolton K, Factor-Litvak P, Herbstman JB, Rauh VA, Drobnis EZ, Sparks AE, Redmon JB, Wang C , Binder AM, Michels KB, Baird DD, Jukic AMZ, Weinberg CR, Wilcox AJ, Rich DQ, Weinberger B, Padmanabhan V, Watkins DJ, Hertz-Picciotto I, Schmidt RJ. 2022. Asociaciones entre biomarcadores urinarios prenatales de exposición a ftalatos y parto prematuro: un estudio conjunto de 16 cohortes estadounidenses. JAMA Pediatr 11:e222252. (Sinopsis)

El mantenimiento adecuado de las estructuras testiculares en embriones de ratón depende de hormonas llamadas hormona antimülleriana (AMH) y activina B, según los científicos del NIEHS y sus colaboradores.

Los investigadores descubrieron que estas dos hormonas actúan juntas para mantener la identidad de las células de Sertoli. Se sabe que estas células testiculares desempeñan un papel fundamental en la formación de testículos y la producción de esperma. Se cree que la aparición de células de Sertoli en los testículos embrionarios está controlada exclusivamente por factores de transcripción dentro de las células. Para su sorpresa, el grupo del Laboratorio de Biología de la Reproducción y el Desarrollo descubrió que la AMH y la activina B, ambas hormonas y no factores de transcripción, eran necesarias para mantener el programa testicular en las células de Sertoli.

La ausencia de estas hormonas derivadas de las células de Sertoli condujo a una inversión sexual parcial y dio lugar a la formación de ovotestes, gónadas con características tanto de testículos como de ovarios. Los ovotestes permanecieron hasta la edad adulta y produjeron espermatozoides y óvulos, un fenómeno intrigante que se encuentra principalmente en especies no mamíferas como los peces.

Según los autores, los hallazgos podrían explicar los llamados efectos freemartin en ovejas y vacas preñadas con gemelos XY y XX, que fueron descritos por el erudito griego Marco Terencio Varrón en el año 27 a.C. En estos casos, el gemelo XX desarrolla estructuras testiculares bajo la influencia de un gemelo XY. Específicamente, la AMH y la activina B producidas por el embrión XY podrían actuar como factores freemartin que pueden masculinizar el ovario fetal del gemelo XX, volviendo al gemelo XX infértil. Además, el estudio también puede proporcionar información sobre los mecanismos detrás de los trastornos del desarrollo sexual en humanos.

Citación: Rodríguez KF, Brown PR, Amato CM, Nicol B, Liu CF, Xu X, Yao HH. 2022. Mantenimiento del destino de las células somáticas en testículos fetales de ratón mediante la acción autocrina/paracrina de AMH y activina B. Nat Commun 13(1):4130. (Sinopsis)

Según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores, las células cerebrales que desempeñan un papel importante en la promoción de la vigilancia también afectan el comportamiento alimentario de los ratones y posiblemente ayuden a los animales a centrar sus esfuerzos en encontrar y comer bocadillos.

La capacidad del cerebro para integrar impulsos fisiológicos internos, como el hambre y la saciedad, con un entorno en constante cambio es esencial para la supervivencia. Es bien sabido que las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (LC-NE) desempeñan un papel clave en la modulación de diversos estados fisiológicos y conductuales, incluida la excitación, el procesamiento sensorial, el estrés y la atención. Sin embargo, se sabe relativamente poco sobre la participación de estas células en la regulación de la alimentación y la integración de estados motivacionales impulsados ​​internamente.

Utilizando una combinación de métodos en ratones, los investigadores descubrieron que la actividad de LC-NE se suprimía durante el consumo de alimentos. La magnitud de esta respuesta neuronal disminuyó a medida que los ratones comieron más gránulos, lo que sugiere que las respuestas de LC a los alimentos estaban influenciadas por el nivel de saciedad. Las respuestas de estas células a los destellos de luz también se atenuaron en ratones saciados.

En conjunto, los hallazgos sugieren que las neuronas LC-NE afectan la alimentación integrando tanto señales ambientales como impulsos internos. Según los autores, los resultados demuestran que el ayuno mejora las respuestas LC-NE a los estímulos sensoriales, lo que potencialmente respalda la búsqueda de alimentos y las actividades de autoconservación durante la búsqueda de alimento.

Cita: Sciolino NR, Hsiang M, Mazzone CM, Wilson LR, Plummer NW, Amin J, Smith KG, McGee CA, Fry SA, Yang CX, Powell JM, Bruchas MR, Kravitz AV, Cushman JD, Krashes MJ, Cui G, Jensen P. 2022. Dinámica del locus coeruleus natural durante la alimentación. Ciencia avanzada 8(33):eabn9134. (Sinopsis)

Según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores, las estructuras tridimensionales de una proteína llamada Twinkle podrían arrojar luz sobre las enfermedades mitocondriales en humanos.

Twinkle es una enzima de mamíferos que es vital para la replicación e integridad del ADN mitocondrial. Más de 90 variantes de Twinkle se han relacionado con trastornos que típicamente se caracterizan por disfunción neuromuscular. A pesar de su importancia biológica y clínica, no existían modelos atómicos de la enzima. La falta de conocimiento estructural de alta resolución ha dificultado una comprensión profunda de los mecanismos moleculares de Twinkle y las enfermedades mitocondriales asociadas.

Para abordar esta brecha de conocimiento, los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica para determinar la estructura completa de la variante humana de la enfermedad Twinkle W315L. Identificaron las ubicaciones de las mutaciones asociadas con la enfermedad mitocondrial hereditaria, delineando un marco para mapear con precisión casi todas las variantes de Twinkle identificadas clínicamente.

Además, los resultados proporcionan información sobre el movimiento dinámico y las consecuencias moleculares de la variante W315L. En conjunto, los hallazgos ofrecen una base estructural para la replicación disfuncional del ADN mitocondrial que se observa en los pacientes. Según los autores, este estudio proporciona una plataforma para el desarrollo de terapias dirigidas para el tratamiento de enfermedades mitocondriales asociadas a Twinkle.

Cita: Riccio AA, Bouvette J, Perera L, Longley MJ, Krahn JM, Williams JG, Dutcher R, Borgnia MJ, Copeland WC. 2022. Conocimiento estructural y caracterización de la helicasa Twinkle humana en la enfermedad mitocondrial. Proc Natl Acad Sci USA 119(32):e2207459119. (Sinopsis)

El uso de productos alisadores y relajantes del cabello se asocia positivamente con la incidencia de cáncer de útero, según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores.

Los productos para el cabello pueden contener sustancias químicas peligrosas con propiedades cancerígenas y que alteran el sistema endocrino. Estudios anteriores han encontrado que el uso de productos para el cabello se asocia con un mayor riesgo de cánceres sensibles a las hormonas, incluidos el cáncer de mama y de ovario, pero la relación con el cáncer de útero no está clara.

Para abordar esta brecha de conocimiento, los investigadores examinaron la asociación entre varios productos para el cabello y la incidencia de cáncer de útero entre 33.947 mujeres de entre 35 y 74 años. El uso de productos alisadores y relajantes en los 12 meses anteriores a la inscripción se asoció con tasas más altas de cáncer de útero. La asociación fue más fuerte para el uso frecuente (es decir, más de cuatro veces en los últimos 12 meses). En particular, la carga de esta exposición recae predominantemente en las mujeres negras debido a la mayor prevalencia del uso de planchas y alisadores. El uso de otros productos para el cabello, incluidos tintes y permanentes u ondas corporales, no se asoció con el cáncer de útero.

Según los autores, este estudio proporciona la primera evidencia epidemiológica de una relación entre el uso de productos alisantes y relajantes y el cáncer de útero. Dado el uso generalizado de productos para el cabello y la creciente incidencia de cáncer de útero, se necesita más investigación para confirmar este nuevo hallazgo e identificar sustancias químicas específicas que impulsan esta asociación observada.

Cita: Chang CJ, O'Brien KM, Keil AP, Gaston SA, Jackson CL, Sandler DP, White AJ. 2022. Uso de planchas y otros productos para el cabello e incidencia de cáncer de útero. J Natl Cancer Inst; doi:10.1093/jnci/djac165 [en línea el 17 de octubre de 2022]. (Sinopsis)

Según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores, las evaluaciones de poliexposición basadas en cuestionarios superan las puntuaciones poligénicas para la clasificación de la diabetes tipo 2.

Los estudios de asociación de todo el genoma han revelado numerosos loci de riesgo para la diabetes tipo 2, y las puntuaciones poligénicas están bien establecidas como predictivas del riesgo de enfermedad. El impacto de las exposiciones ambientales acumulativas, o el exposoma, se comprende menos y la mayoría de los estudios han examinado exposiciones individuales en lugar de mezclas y efectos de poliexposición. Además, los estudios que examinan los factores de riesgo ambientales han incluido solo individuos con ascendencia europea, lo que limita la aplicabilidad de los resultados.

Para evaluar los efectos de los factores ambientales en la diabetes tipo 2, los investigadores analizaron datos de encuestas de 9.414 participantes que proporcionaron información sobre resultados genéticos, ambientales y de salud como parte del Estudio de genes y entorno personalizado del NIEHS. Además, se dispuso de datos de secuenciación del genoma completo de 4.737 participantes. Los resultados revelaron 76 asociaciones significativas con la diabetes tipo 2, incluidos nuevos factores de riesgo como la exposición al asbesto y al polvo de carbón. La evaluación de poliexposición, que consideró 13 variables ambientales, superó las puntuaciones poligénicas para la clasificación de la diabetes tipo 2.

Al implementar enfoques de modelado sólidos, los investigadores brindaron apoyo para agregar factores de riesgo ambientales a los marcos de apoyo a la toma de decisiones para intervenciones de salud pública y, eventualmente, medicina personalizada. Las diferencias basadas en la ascendencia en las puntuaciones predictivas también resaltan la necesidad de estudios que incluyan poblaciones diversas.

Cita: Akhtari FS, Lloyd D, Burkholder A, Tong X, House JS, Lee EY, Buse J, Schurman SH, Fargo DC, Schmitt CP, Hall J, Motsinger-Reif AA. La evaluación de poliexposición basada en cuestionarios supera las puntuaciones poligénicas para la clasificación de la diabetes tipo 2 en una cohorte de múltiples ascendencias. Cuidado de la diabetes; doi:10.2337/dc22-0295 [en línea el 16 de noviembre de 2022]. (Sinopsis)

Una herramienta de extracción de datos semiautomática llamada Dextr tiene un gran potencial para mejorar la velocidad y precisión de la realización de revisiones de la literatura, según investigadores de la División de Toxicología Traslacional del NIEHS (anteriormente llamada División del Programa Nacional de Toxicología).

La extracción de datos es un paso que requiere mucho tiempo y recursos en el análisis de la literatura científica. Se han explorado métodos de aprendizaje automático para automatizar este proceso para abordar este desafío. Los enfoques anteriores han tenido una utilidad limitada, particularmente en el campo de las ciencias de la salud ambiental.

Para abordar esta necesidad, los investigadores desarrollaron una herramienta de extracción de datos que combina modelos de aprendizaje automático con una interfaz de usuario eficaz para permitir la supervisión y verificación del usuario. Este enfoque potente, flexible y basado en la web admite características y capacidades sofisticadas cuando se aplica a artículos científicos. A diferencia de otros flujos de trabajo, admite la extracción de conceptos complejos, como múltiples experimentos, exposiciones o dosis, lo que permite a los usuarios conectar elementos dentro de un estudio.

Dextr realizó tan bien o mejor que la extracción manual de estudios de salud ambiental en animales. La herramienta redujo el tiempo necesario para la extracción de datos en un 47 % y logró una precisión y recuperación similares para entidades como especies, cepas y sexo. Según los investigadores, Dextr podría reducir la carga de trabajo y los recursos necesarios para las revisiones sistemáticas de la literatura en diversos campos sin comprometer el rigor y la transparencia necesarios.

Cita: Walker VR, Schmitt CP, Wolfe MS, Nowak AJ, Kulesza K, Williams AR, Shin R, Cohen J, Burch D, Stout MD, Shipkowski KA, Rooney AA. 2022. Evaluación de una herramienta de extracción de datos semiautomática para revisiones basadas en literatura de salud pública: Dextr. Medio Ambiente Int 159:107025. (Sinopsis)

Según los investigadores, dos compuestos de vanadio muestran diferentes propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción en ratas macho y hembra.

El vanadio es un elemento natural que está presente en una variedad de minerales, carbón y petróleo crudo. Se detectan niveles bajos de vanadio en muchos alimentos y en el agua potable, lo que sugiere que existe una posible exposición humana. Aunque el vanadio es un contaminante ambiental, se sabe poco sobre su impacto en la salud humana.

Para evaluar la toxicidad del vanadio, los investigadores expusieron a las ratas a agua potable que contenía sulfato de vanadilo o metavanadato de sodio, dos estados de oxidación predominantes del vanadio en el medio ambiente. La exposición comenzó antes del nacimiento y duró tres meses después del destete. La concentración de vanadio en sangre y orina aumentó con la concentración de exposición a ambos compuestos. En comparación con los hombres, las mujeres tenían niveles más altos de vanadio en la sangre después de la exposición al sulfato de vanadilo, y niveles más altos en la sangre y la orina después de la exposición al metavanadato de sodio. Los animales expuestos al metavanadato de sodio tenían niveles de vanadio en sangre y orina hasta tres veces más altos en comparación con los animales expuestos al sulfato de vanadilo.

Según los autores, los resultados ayudarán en la interpretación de los datos animales sobre la toxicidad del vanadio y ayudarán a determinar la relevancia de los hallazgos de toxicidad animal para la salud humana.

Cita: Waidyanatha S, Weber FX, Fallacara DM, Harrington JM, Levine K, Robinson VG, Sparrow BR, Stout MD, Fernando R, Hooth MJ, Xie G, Roberts GK. 2022. Exposición sistémica y excreción urinaria de vanadio después de la exposición subcrónica perinatal al sulfato de vanadilo y al metavanadato de sodio a través del agua potable. Toxicol Lett 360:53–61. (Sinopsis)

Según los investigadores, una evaluación cuantitativa de las fuentes de variabilidad en el diseño de experimentos con pez cebra podría sentar las bases para los esfuerzos globales para armonizar los protocolos.

Los embriones de pez cebra se han utilizado ampliamente como herramientas de detección de toxicidad debido a ventajas como la transparencia y el rápido desarrollo. Pero los datos obtenidos de laboratorios independientes pueden variar enormemente, lo que complica el uso de la detección del pez cebra en las decisiones regulatorias.

Para investigar este problema, los investigadores analizaron datos de toxicidad del pez cebra de tres laboratorios independientes utilizando el mismo conjunto de 87 compuestos. Estimaron las concentraciones que provocaron la muerte, la toxicidad del desarrollo y el deterioro de las respuestas de movimiento.

Para los laboratorios que utilizaron parámetros de protocolo de ensayo similares, la concordancia alcanzó hasta el 86% para los resultados de toxicidad del desarrollo y hasta el 68% para los resultados de toxicidad neurológica. Por el contrario, la concordancia disminuyó para los laboratorios que utilizaron diferentes parámetros de protocolo. Sorprendentemente, la concentración requerida para producir toxicidad neurológica y para el desarrollo osciló, en promedio, hasta cuatro y seis veces, respectivamente.

Los factores que potencialmente contribuyeron a esta variabilidad incluyeron la cepa de peces, si se había eliminado la membrana más externa que rodeaba al embrión, el escenario y el volumen de exposición, y el tiempo de las pruebas de comportamiento. Según los autores, los hallazgos pueden guiar los esfuerzos en curso para incorporar el pez cebra como modelo complementario para el desarrollo de fármacos y las pruebas de toxicidad.

Cita: Hsieh JH, Behl M, Parham F, Ryan K. 2022. Exploración de la influencia del diseño experimental en los resultados de toxicidad en pruebas de embriones de pez cebra. Ciencia Toxicol; doi:10.1093/toxsci/kfac053 [en línea el 27 de mayo de 2022]. (Sinopsis)

Según los investigadores del NIEHS y sus colaboradores, un novedoso enfoque de modelado geoespacial demuestra cómo se puede cuantificar el riesgo de exposición a mezclas químicas ambientales a través de un objetivo molecular común.

En el mundo real, las personas están expuestas a múltiples sustancias químicas de fuentes que varían en el espacio y el tiempo. Pero las evaluaciones de riesgos tradicionales basadas en estudios con animales suelen utilizar un enfoque químico por químico. Según los científicos, para los productos químicos sin datos existentes, los nuevos métodos toxicológicos basados ​​en ensayos in vitro de alto rendimiento pueden proporcionar más fácilmente información sobre peligros químicos mecánicos que los estudios en animales.

Los investigadores establecieron un flujo de trabajo para evaluar la acción conjunta de 41 exposiciones químicas ambientales modeladas en el aire. Integraron las exposiciones humanas con datos de peligros de ensayos seleccionados de alto rendimiento para identificar condados donde la exposición a la mezcla química local puede perturbar un objetivo biológico común. Específicamente, los autores presentaron un ejemplo de prueba de concepto utilizando la perturbación de un gen llamado CYP1A1. Esta perturbación podría afectar la activación de exposiciones simultáneas a otras sustancias químicas y los riesgos que dichas sustancias químicas representan para las personas en ciertos condados.

Este flujo de trabajo demuestra cómo se pueden utilizar nuevos métodos toxicológicos para predecir perturbaciones biológicas en etapas tempranas que podrían provocar resultados adversos para la salud como resultado de la exposición a mezclas químicas. Este método ayudará a respaldar el desarrollo de modelos para predecir mejor cómo las sustancias químicas afectan las respuestas biológicas.

Cita: Eccles KM, Karmaus AL, Kleinstreuer NC, Parham F, Rider CV, Wambaugh JF, Messier KP. 2022. Un enfoque de modelado geoespacial para cuantificar el riesgo de exposición a mezclas químicas ambientales a través de un objetivo molecular común. Sci Total Environ 158905. (Sinopsis)

Los sistemas de modelos 2D y 3D proporcionan información valiosa sobre los eventos celulares y los mecanismos moleculares asociados con la cardiopatía congénita inducida por cadmio, según investigadores de la División de Toxicología Traslacional del NIEHS.

La exposición materna al cadmio es un factor de riesgo importante de cardiopatía congénita. Pero los mecanismos celulares y moleculares por los cuales el cadmio afecta el desarrollo del corazón en humanos no están bien definidos, en parte debido a la falta de modelos in vitro apropiados.

Para abordar esta laguna de conocimiento, los investigadores evaluaron los efectos del cadmio en las diferentes etapas del desarrollo cardíaco. Utilizaron un modelo in vitro de desarrollo embrionario temprano, así como un modelo 2D de diferenciación de células del músculo cardíaco y un modelo organoide cardíaco 3D que se asemeja a los primeros corazones fetales humanos.

Los resultados mostraron que la exposición al cadmio inhibía la capacidad de las células madre embrionarias humanas de convertirse en células maduras del músculo cardíaco. Esto, a su vez, alteró las contracciones de los organoides cardíacos. Además, los resultados revelaron una ventana temprana de sensibilidad durante el desarrollo del corazón, lo que podría significar un riesgo posiblemente menor asociado con la exposición posterior al cadmio.

En conjunto, estos hallazgos proporcionaron información valiosa sobre las cardiopatías congénitas y las enfermedades cardiovasculares inducidas por cadmio. Además, el estudio estableció una plataforma para investigar la función cardíaca y para la detección de alto rendimiento de tóxicos ambientales que podrían afectar el desarrollo del corazón.

Cita: Wu X, Chen Y, Luz A, Hu G, Tokar EJ. 2022. Desarrollo cardíaco en presencia de cadmio: un estudio in vitro utilizando células madre embrionarias humanas y organoides cardíacos. Perspectiva de salud ambiental 130(11):117002. (Sinopsis)